Dossier
Texte: Catherine Cossy, Gary Drechou, Chloé Thomas-Burgat

Immunothérapie: plongée au cœur d'un essai clinique

Une équipe d’In Vivo a eu accès aux coulisses d’un essai clinique prometteur mené à Lausanne, qui s’attaque au mélanome en misant sur la thérapie cellulaire adoptive. Du consentement au bilan, immersion aux côtés des premiers patients inclus dans ce protocole de recherche unique en Suisse.

C'est dans un box de consultation assez sobre, au 6e étage du bâtiment principal du CHUV, que les patients pressentis pour participer à l'essai clinique baptisé «ATATIL» découvrent ce qui les attend. À lui seul, le titre du formulaire de consentement tient sur trois lignes: «Étude de phase I pour évaluer la faisabilité et la sécurité d’un transfert adoptif de lymphocytes T autologues infiltrant la tumeur en combinaison avec de l’IL-2 suivi d’un rattrapage avec nivolumab chez des patients atteints d’un mélanome métastatique avancé.» Dans la foulée, ont été rédigées 27 pages détaillant un processus d’une rare complexité, qui a nécessité un an de préparation et la formation spécifique de 65 professionnels de l’hôpital, sous la conduite du Prof. George Coukos, chef du Département d’oncologie UNIL CHUV, et de la Prof. Lana Kandalaft, responsable du Centre des thérapies expérimentales.

Lausanne est aujourd’hui un pôle de recherche contre le cancer reconnu à l’échelle européenne. Les 58 études cliniques en cours sur le site du CHUV laissent espérer une percée historique, selon le Prof. George Coukos.

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Au consentement

Étapes, effets secondaires, substances actives aux noms barbares, risques et bénéfices, traitement sans garantie de réussite: dès le premier rendez-vous, la Dre Angela Orcurto, cheffe de clinique au sein du Service d’immuno-oncologie, aborde les choses sans détour, afin que les patients comprennent bien «la nature, l’importance et l’étendue de l’étude». Même si le cancer a résisté aux traitements suivis précédemment, «les patients doivent savoir s’ils ont d’autres choix à disposition, et qu’ils peuvent en tout temps retirer leur consentement et sortir de l’essai, sans justification aucune», souligne-t-elle. Au terme de l’entretien, ils disposeront d’un «temps raisonnable de réflexion» à la maison, avec leurs proches, avant de prendre leur décision.

«S’il y a une chose que j’ai bien comprise, c’est que ce traitement n’est pas comme les autres!» s’exclame Robert*, l’un des tout premiers à avoir donné son accord.

«Je n’ai pas hésité un seul instant à dire oui, car le principe me paraît très logique: on enlève vos cellules, on les booste et on les réinjecte», confie quant à lui Pierre*, qui a tout de même choisi d’être accompagné de son beau-fils. «Ce n’est pas que je ne comprends pas, mais je lui confie la fonction de relais pour que ce soit lui qui explique à ma famille. Sinon ça me fait trop», précise-t-il.

Au cœur de cet essai, la thérapie cellulaire adoptive consiste à prélever les lymphocytes T ayant infiltré la tumeur – en anglais, «Tumor Infiltrating Lymphocytes», ou «TILs» – du patient, à les faire proliférer en laboratoire, puis à les perfuser au même patient après avoir préparé le terrain par chimiothérapie. Comme ces cellules proviennent de la tumeur elle-même, elles vont la reconnaître et l’attaquer pour la détruire une fois réinjectées dans le corps. Pionnière en la matière, l’équipe du Dr Steven A. Rosenberg, du National Cancer Institute, aux États-Unis, a montré une régression du cancer avoisinant les 50% chez les patients ayant reçu la perfusion de lymphocytes T, et une régression complète de la tumeur dans les cinq années qui suivent chez 15% d’entre eux.

Premier centre en Suisse à proposer cette forme d’immunothérapie personnalisée, le CHUV s’appuie sur un laboratoire certifié garantissant la manipulation et la modification des cellules dans des conditions strictes de sécurité, et sur une équipe médico-infirmière formée, capable de gérer entre autres les effets secondaires. L’un des plus redoutés par les patients est la perte des cheveux, causée par la chimiothérapie qui précède la perfusion des TILs. Mais la liste est longue de six pages et «il peut y avoir des réactions au traitement que personne n’a encore jamais envisagées», souligne la Dre Orcurto. C’est d’ailleurs le principal enjeu de cette phase I: observer les effets du traitement chez une dizaine de participants, avant de pouvoir envisager une phase II, ou «étude pilote», élargie à une centaine de volontaires.

«Nous n’allons de l’avant que si le bénéfice attendu pour les patients supplante le risque», rappelle à cet égard Lana Kandalaft.

«La liste de tous les effets secondaires fait peur, mais j’ai choisi d’écouter les spécialistes, en qui j’ai confiance», confie Robert. Du côté de Pierre, l’approche est un peu différente: «Bien sûr, ça m’angoisse de savoir que je vais avoir des effets secondaires plus ou moins graves. Je sais par exemple que je vais perdre mes cheveux, mais j’ai emporté une casquette et j’aime penser que ça ira.» Nul doute: les deux hommes sont des «coriaces», et ce trait de caractère a aussi son importance, selon le Prof. George Coukos, investigateur principal de l’étude.

L’immunothérapie représente un vrai tournant dans le traitement du cancer, même si elle ne peut actuellement être proposée qu’à certains patients. Tour d’horizon des avancées et des limites de cette option thérapeutique avec Solange Peters.

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S'attaquer au mélanome

Pierre et Robert font partie des quelque 2’700 personnes diagnostiquées chaque année en Suisse avec un mélanome. La Confédération est d’ailleurs l’un des pays d’Europe les plus touchés par ce cancer cutané: une personne sur 50 présente le risque, cumulé sur toute une vie, de le développer. Le premier a découvert sa maladie en 2001, le second en 2015.

«Je bossais torse nu sur un chantier de l’hôpital de Berne, une docteure a vu par hasard mon grain de beauté dans le dos et m’a conseillé d’aller faire un contrôle. Le diagnostic? Mélanome agressif de type 5, c’était une gifle», raconte Robert, entrepreneur dans la maçonnerie.

Quant à Pierre, responsable dans une prison, c’est en rentrant un jour du travail, à la veille de ses 50 ans, qu’il a senti une masse anormale en prenant sa douche. D’abord discret, le mélanome a pris ses aises, puis s’est disséminé un peu partout.

Dans le cas où la tumeur s’est métastasée, comme pour Pierre et Robert, l’immunothérapie est en passe de devenir le traitement de première ligne. «Le mélanome est l’un des cancers qui présente le plus grand nombre d’altérations. Or, plus les cellules sont endommagées, plus elles sont visibles par le système immunitaire», explique le Prof. Olivier Michielin, chef de la division d’oncologie personnalisée analytique du CHUV. Le principe est de lutter contre la tumeur, non pas avec des molécules chimiques, mais en stimulant le système immunitaire du patient. «Il est désormais possible de stabiliser près de 40% des patients à long terme – du jamais vu pour ce type de maladie», souligne Olivier Michielin. Mais le risque d’effets secondaires avec des conséquences potentiellement fatales, notamment des réactions auto-immunes, reste bien présent.

«Avec les TILs, nous voulons ajouter une corde à notre arc et augmenter l’arsenal des immunothérapies», précise le spécialiste.

«Le programme de transfert adoptif se concentre sur les lymphocytes infiltrés dans la tumeur, qui semblent ainsi moins enclins à attaquer d’autres organes sains.»

Pierre croit fermement à ce traitement expérimental. C’est son médecin des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) qui lui a proposé de participer à l’essai mené au CHUV, alors qu’il se préparait mentalement à entrer aux soins palliatifs. Pour se donner du courage, il a décidé de prendre un chien: «Je suis allé le chercher à Bordeaux avec ma fille et mon beau-fils. C’est un chien d’exposition qui a déjà 5 ans, un schnauzer de petite taille. Je ne pouvais pas prendre un chiot parce que je n’aurais pas pu m’occuper de son éducation.»

Le mélanome est l’un des cancers qui répondent le mieux à l’immunothérapie. Explications avec Olivier Michielin.

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Examens en série

Dès lors qu’ils ont signé le formulaire de consentement, les patients subissent plusieurs tests qui vont déterminer s’ils sont aptes à recevoir le traitement. «Il faut voir si le cœur va tenir, les poumons, les plaquettes du sang, résume Pierre. À chaque étape, les professionnels vous donnent les résultats de l’examen précédent, et si c’est bon, vous avez le rendez-vous pour le prochain. Mais l’angoisse qu’ils vous disent non est toujours là.» Car au final, ce sont les cellules qui mènent le bal.

«La première chose que nous faisons, c’est programmer une biopsie, explique Virginie Zimmer, attachée de recherche clinique au sein du Département d’oncologie UNIL CHUV, qui coordonne l’ensemble des rendez-vous et fait en sorte que le protocole soit respecté à la lettre. À partir de cet échantillon, on va déterminer s’il y a des lymphocytes T qui infiltrent la tumeur en nombre suffisant, afin de s’assurer que la première phase d’expansion en laboratoire sera satisfaisante. Si c’est le cas, nous allons ensuite programmer la chirurgie pour faire la résection.»

Afin de pouvoir lancer la culture, «le Prof. Coukos et son équipe ont besoin de 3 cm3 de tissu au minimum», détaille le Prof. Nicolas Demartines, chef du service de chirurgie viscérale.

«Le prélèvement de la pièce chirurgicale est une course contre la montre, car les lymphocytes doivent être vivants pour pouvoir être cultivés, précise Nicolas Demartines. De l’acte chirurgical à l’arrivée au laboratoire, il ne s’écoule que 20 à 30 minutes».

Pour tous les professionnels impliqués, issus de 13 corps de métier, le défi consiste à s’assurer que le jour J de la perfusion à l’hôpital coïncide avec le jour de la récolte des cellules au laboratoire: «Nous avons une chaîne de communication bien établie qui fait que l’on arrive à s’organiser de cette manière», explique Virginie Zimmer. Mais, comme pour tout nouveau protocole, les impondérables sont nombreux. «Chez moi, cela a duré cinq jours avant que les lymphocytes commencent à se multiplier: c’était long», confie Angelo*, 44 ans, troisième patient rencontré en cours d’essai. Établi dans les Grisons, il a traversé la Suisse pour venir suivre ce traitement expérimental au CHUV. «L’attente est variable, précise Philippe Gannon, responsable de la production cellulaire. Pour l’un des patients, nous avons récolté 600 millions de lymphocytes en treize jours, et pour un autre, 80 millions en 35 jours.» Y a-t-il un risque, à ce stade, que l’essai avorte? «Un problème technique peut arriver, même si tout est fait pour que cela se produise le moins souvent possible, confie Virginie Zimmer. Il pourrait aussi arriver que tout se passe bien techniquement parlant, mais que les cellules ne se multiplient pas suffisamment pour permettre la perfusion.» Dans ce cas, les patients seraient sortis du protocole et se verraient proposer un autre traitement.

L’essai clinique ATATIL se distingue par la production au CHUV des lymphocytes destinés à détruire la tumeur. Une dizaine de personnes s’activent ainsi en laboratoire pour les faire proliférer.

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Tous sur le pont

Si aucun accroc majeur ne vient gripper la séquence, sept jours exactement avant la perfusion, les patients sont hospitalisés, pour une période de trois semaines. Ils seront dès lors suivis matin et soir par la même équipe médico-soignante. Pour chaque patient, une moyenne de 536 notes seront générées par les infirmiers et les médecins, qui seront ensuite retranscrites dans la base de données de l’étude par des data managers, à l’image d’Amélie Roten: «J’enregistre toutes les données médicales requises par le protocole, telles que les examens physiques, les bilans sanguins, les effets secondaires, les médicaments concomitants ou les évaluations tumorales. Cela permet ensuite de faire des analyses statistiques et d’établir la sécurité et l’efficacité d’un traitement.»

La période d’hospitalisation commence par une chimiothérapie dite «lymphodéplétive» de cinq jours, avec deux jours de repos. Le but? Préparer le terrain pour la perfusion des TILs en mettant à plat les défenses immunitaires. Pour Pierre, le choc est rude: «Je n’avais jamais eu de chimio auparavant. Là, en trois-quatre jours, je me suis retrouvé sans globules blancs et sans cheveux. Mais cela ne m’allait encore pas trop mal, sourit-il aujourd’hui. Les infirmières m’ont dit que je ressemblais à un acteur américain.» Pendant la chimiothérapie, Pierre dort beaucoup et ne souhaite pas que sa famille lui rende visite: «c’est mon histoire», lâche-t-il simplement.

Le jour J

Vient enfin le jour J de la perfusion. «Même si on est anxieux, c’est le moment qu’on attend le plus», confie Pierre. La poche de transfusion de 300 ml, remplie d’un liquide blanchâtre contenant entre 50 et 75 milliards de lymphocytes, est transportée avec tous les égards du laboratoire à l’hôpital. En parallèle, le patient est transféré dans une chambre en isolement protecteur. À l’intérieur, six professionnels sont aux manettes, mais plusieurs autres observent ce qui se passe derrière une vitre.

Lorsque le transporteur arrive avec la poche, le Dr Lionel Trueb, médecin associé au Service d’immuno-oncologie, l’accueille à l’entrée de la chambre et vérifie immédiatement chaque donnée. Il indique en particulier l’heure d’arrivée et la température de la poche. «Elle est à toi, maintenant», glisse le transporteur au médecin, qui entre alors dans la chambre, où chacun retient son souffle. Le contenu de la poche ne peut être utilisé que pendant une heure: ensuite, il sera considéré comme périmé. Il n’y aura pas de seconde chance – c’est «maintenant ou jamais».

Une fois la poche installée, le liquide commence à s’écouler goutte par goutte. Chaque millilitre contient 183 millions de cellules. Pour Pierre, c’est le moment de lancer «bienvenue chez vous!» à ses lymphocytes. Trente minutes plus tard, les premiers effets se font sentir.

«Tout d’un coup, ça monte dans les pieds et vous êtes pris de tremblements incontrôlables, vous êtes comme en transe, très affaibli», décrit Pierre.

Le transfert adoptif des TILs peut en effet provoquer des symptômes variables tels que: fièvre, frissons, dyspnée, éruptions cutanées, nausées, maux de tête. Ceux-ci s’estompent en général rapidement.

Dopage et repos

Les deux semaines qui suivent sont déterminantes pour le succès du traitement. Après la perfusion des cellules, les patients se voient administrer de l’interleukine 2 (IL-2) à très hautes doses toutes les huit heures. Ce produit a pour but de «doper» l’activité antitumorale des lymphocytes T. Face à cette stimulation extrême, le corps peut toutefois réagir de la même façon que lors d’un choc septique.

«C’est terrible, raconte Robert. Je voulais être fort, ne pas trembler, mais on ne peut rien faire. J’ai voulu arrêter après la 5e dose.»

Son épouse précise: «Il était tout rouge, comme une tomate.» Robert recevra finalement six doses d’interleukine 2, pour un maximum prévu de huit.

Lorsque les effets de l’IL-2 se dissipent, les patients peuvent commencer à récupérer, toujours sous haute surveillance. Si tout se déroule comme prévu, au terme de trois semaines d’hospitalisation, ils pourront rentrer chez eux. Ils auront ensuite trois bilans à 14, à 21 et à 30 jours, puis des visites tous les trois mois, en plus de devoir passer pendant cinq ans des examens réguliers d’imagerie pour contrôler l’évolution de leur cancer. Dans certaines circonstances, un traitement de rattrapage avec du nivolumab, un médicament qui a fait ses preuves contre le mélanome, pourrait également être entrepris, pour une durée maximale de deux ans. Là encore, le but est de stimuler les lymphocytes T afin qu’ils restent actifs contre la tumeur.

Alors qu'une centaine de protocoles de recherche contre le cancer sont actuellement ouverts au CHUV, coordonnés au sein du Centre des thérapies expérimentales, Lana Kandalaft raconte le défi que représente la mise en place d’un essai clinique: le passage délicat du laboratoire au chevet du patient.

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S'en sortir

Après son épopée au CHUV, Robert a choisi de reprendre tout de suite son activité professionnelle: «Cela m’a aidé d’avoir ma propre entreprise. Au début j’étais à 50%, je tenais debout entre deux et trois heures par jour et je contrôlais surtout le travail des autres, mais aujourd’hui je suis à 100% et la seule chose qui me fait plaisir, c’est de travailler.» En dépit d’un vitiligo qui s’est déclaré à la suite du traitement et qui l’a «un peu révolté», les résultats de ses examens sont encourageants et les lésions cancéreuses ont diminué.

Pour Pierre, c’est au moment de quitter l’hôpital que les choses se sont compliquées. Il souffre alors de douleurs dans les omoplates. À peine rentré chez lui, les douleurs s’intensifient, la morphine ne peut plus rien: «Du jour au lendemain, je ne pouvais plus marcher.» L’incertitude est à son comble. Il retourne donc au CHUV, où l’on découvre qu’il souffre d’une maladie neuromusculaire auto-immune: le syndrome de Guillain-Barré. Commençant au niveau des jambes, les nerfs sont attaqués par le système immunitaire, provoquant la paralysie. À cause de cet effet secondaire inattendu, Pierre va devoir rester près de trois mois supplémentaires à l’hôpital et deux mois dans une clinique de rééducation tout près de chez lui.

Cette mésaventure, qu’il qualifie désormais de «petite épreuve à passer», n’occulte cependant pas ses résultats. Neuf mois après avoir accepté de participer à l’essai clinique ATATIL, 85% de ses métastases ont été éliminées.

«Je n’ai jamais eu d’idées noires ni regretté d’avoir participé à cet essai, confie Pierre. En 2017, on ne me laissait que quelques mois à vivre. Je m’en sors pas trop mal.»

Pierre affirme avoir toujours été combatif et souligne que le personnel médico-soignant a dû le sentir: «Je n’ai eu affaire qu’à des personnes qui voulaient se battre à mes côtés. Parfois, je me demandais si j’allais arriver à tout faire, mais les choses s’organisent petit à petit et on reprend le dessus.» Un point de vue pas si éloigné de celui de Virginie Zimmer, qui suit toujours l’essai, dont la phase I touche à sa fin, avec ses collègues du Centre des thérapies expérimentales: «Pour le premier patient, on a dû s’adapter à beaucoup de choses – l’hospitalisation de trois semaines, les nouvelles interactions avec les infirmiers et les médecins, le nombre de données générées et d’effets secondaires. Mais nous apprenons au fur et à mesure et nous avons pu mettre en place des outils pour suivre de manière optimale ce type d’étude.»

Comme Robert, Angelo et les sept autres premiers patients admis dans ce protocole de recherche unique en Suisse, Pierre a l’espoir qu’il ouvrira une voie de guérison pour le plus grand nombre. «J’ai eu de la chance de pouvoir bénéficier de cette possibilité, souligne-t-il, et je l’ai aussi fait pour les autres.» Se souvient-il d’un moment précis dans son parcours de «patient-pilote»? «C’était en plein été, il faisait très chaud et on mangeait des glaces dans ma chambre avec les médecins et les infirmières. C’était juste la vie…»

*Noms connus de la rédaction



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328

Nombre de décès liés à un mélanome chaque année en Suisse, selon l’Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer NICER.

180 pages

C’est ce que «pèse» le protocole de recherche pour l’essai clinique ATATIL, qui cible le mélanome métastatique.

800

Nombre d’essais cliniques en immunothérapie en cours dans le monde, selon un décompte de l’American Cancer Society en date de juillet 2018.

Le consentement

Le protocole est expliqué en détail au patient, qui doit donner son accord formel. Espoirs, risques, effets secondaires: aucune question n’est esquivée.

Le prélèvement

Pour savoir si la thérapie cellulaire a des chances de succès, une partie du mélanome est prélevée par un chirurgien, qui l’envoie au laboratoire pour analyse.

Les examens

Le patient subit une série de tests qui confirmera s’il remplit bien les conditions pour participer à l’essai.

La culture

Au laboratoire, les lymphocytes présents dans la tumeur, dits lymphocytes T, sont isolés. Ils ont 14 jours pour se multiplier par milliards.

L'hospitalisation

Pendant une semaine, le patient reçoit une chimiothérapie. Le but? Mettre à plat ses défenses immunitaires et préparer le terrain pour l’arrivée des lymphocytes T.

Le jour J

Étape cruciale et très délicate où le patient, sous haute surveillance, se voit réinjecter ses propres cellules. Elles doivent en découdre avec le mélanome métastatique.

La stimulation

Une fois réinjectés dans le corps du patient, les lymphocytes T continuent d’être «boostés» par le biais de perfusions.

La récupération

Le corps et l’esprit se remettent, toujours sous surveillance. Si le patient est suffisamment en forme, il peut ensuite rentrer chez lui.

Le bilan

Les lymphocytes T ont-ils fait leur travail? Trente jours après la réinjection, le patient passe un scanner qui livre les premiers résultats de cette offensive.